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LInfocitoRecientemente se ha publicado una investigación (ver artículo en NATURE aquí) que ha abierto una puerta a la esperanza para pacientes con cáncer de mama metastásico.

Los autores publican el exitoso y complejo tratamiento de una paciente de 49 años con cáncer de mama metastásico (CMM) con receptores de estrógeno positivos (RE+), HER2 negativo, resistente a múltiples intentos de tratamiento hormonal y de quimioterapia y sin prácticamente opciones terapéuticas. Informan de la desaparición completa de las lesiones vistas por las técnicas de imágenes habituales tras 22 meses de tratamiento con TILs (linfocitos infiltrantes de tumor). Pese a multitud de intentos previos, nunca antes se había conseguido un éxito como el de este caso.


Como funciona el tratamiento

Las células cancerosas, son células que adquieren errores (se denominan mutaciones somáticas) y se empiezan a multiplicar sin que el sistema inmunológico reaccione de forma eficaz. Los linfocitos son parte de este sistema inmune y concretamente los llamados TILs son los que se han utilizado en este tratamiento. Los linfocitos atacan aquellas proteínas anómalas que no reconocen como del propio organismo. Son proteínas presentes en células alteradas pero también en bacterias o virus. 

Una forma de medir la agresividad de un tumor consiste en analizar cuantas mutaciones suman sus células malignizadas (es decir, mutaciones que solo se dan en las células tumorales y que nada tienen que ver con las posibles mutaciones que otras pacientes presentan heredadas de sus padres). La media de mutaciones en tumores luminales A, los menos agresivos, es de 32 (mínimo 26 y máximo 39.5). Las células del tumor de la paciente del estudio presentaba 62 mutaciones. 

Los TILs, de la propia paciente (llamados autólogos) son la clave. Estos linfocitos se encuentran en el interior del tumor, infiltrándolo, en un intento del propio cuerpo de eliminar el cáncer. Hay pacientes con tumores con presencia de un alto número de TILs en el tumor, mientras que otras pacientes tienen muy pocos. 

En este caso, un número suficiente de TILs fueron obtenidos a través de biopsias realizadas en las metástasis en la piel del cáncer de mama que presentaba la paciente. Los investigadores, aislaron los TILs de la paciente a partir de fragmentos del tumor.

Al mismo tiempo analizaron las células del tumor, buscando las mutaciones en los genes, que dan lugar muchas de ellas a proteínas anómalas.  La biopsia mostró la presencia de 62 mutaciones somáticas en las células tumorales y los investigadores seleccionaron 4 proteínas anómalas para ayudar a identificar las células malignas. Los TILs obtenidos de las biopsias de la piel fueron “enseñados” a ser reactivos contra la versión mutada de estas 4 proteínas alteradas en las células del tumor de la paciente (SLC3A2, KIAA0368, CADPS2, CTSB), y se cultivaron para su expansión.

Como se aplicó el tratamiento

El tratamiento en esta paciente se preparó mediante: (1) la exéresis de metástasis cutáneas, (2) la extracción de los TILs de dichas metástasis en laboratorio y (3) el análisis las mutaciones de las células tumorales, para (4)escoger 4 proteínas con las que (5)estimular los TILs  en un proceso adaptativo para atacar las células que presentaran estas proteínas mutadas. Así, los TILs recocerían mejor las células tumorales. Luego (6) la multiplicación en el laboratorio de los TILs, para ser re-introducidos en la paciente como tratamiento.

Antes de empezar el proceso de reinfusión (re-introducción) de los linfocitos, se administró a la paciente quimioterapia con ciclofosfamida y fludarabina para conseguir eliminar una gran parte de los linfocitos “no activados”, que lógicamente la paciente aún presentada.Después, se reinfundieron un gran volumen de TILs  ya “activados” contra estas proteínas mutadas, junto a IL2, una molécula que facilita la acción del sistema inmunitario, y pembrolizumab, un inhibidor del llamado “checkpoint”, que evita que las células del sistema inmunitario sean bloqueadas por las propias células tumorales.  Se administraron un total de 3 dosis de pembrolizumab los días 21, 42 i 63, tras la infusión de los TILs.

A las 6 semanas las lesiones diana se habían reducido en un 51%, y a los 22 meses no se detectan por imagen ni lesiones diana ni no diana. Una respuesta completa en metástasis ganglionares y hepáticas. Es la primera vez que se publica una respuesta tan satisfactoria a un tratamiento de inmunoterapia con TILs, en una paciente con cáncer de mama metastásico. Como decíamos al principio es una puerta abierta a la esperanza del tratamiento en estas pacientes.

Montse MuñozMontserrat Muñoz
Licenciada en Medicina por la Universidad de Barcelona en 1987, y especialista en Oncología Médica desde 1991. Desde 1992 es oncóloga médica en la Unidad de Mama del Hospital Clínic de Barcelona. La doctora Muñoz realiza una importante labor de investigación clínica y desde 2006 es miembro de la Junta Directiva de GEICAM (Grupo Español de Investigación Clínica en Cáncer de Mama) y la SEOM. Sus campos actuales de interés son los relacionados con marcadores biológicos de respuesta al tratamiento y nuevas terapias en cáncer de mama.

 

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