Fundación iSYS
Los ensayos clínicos son la mejor manera de descubrir si un tratamiento nuevo es mejor y puede superar al que ya tenemos. Es posible que a lo largo del proceso de la enfermedad (tanto en fases tempranas como en avanzadas), su oncólogo le proponga participar en un ensayo clínico.
Como paciente, también puede avanzarse y preguntar por un ensayo clínico en el que esté interesada/o… Para facilitar esto, hay plataformas como HOPE de SOLTI, que están enfocadas a pacientes con cáncer de mama metastásico. Las pacientes, por propia iniciativa, contactan con el Servicio de Anatomía Patológica para solicitar y aportar al estudio una biopsia de sus tumores, y las envían a HOPE. También se realiza una biopsia líquida con la sangre. Se estudian ambas muestras a nivel molecular, y según los resultados y el historial clínico de cada paciente se les propone, si es posible, un ensayo clínico con un tratamiento del que se podría beneficiar.
¿Qué es un ensayo clínico?
Un ensayo clínico es un tipo de estudio en el que se intenta dar respuesta a una necesidad de tratamiento relevante para las pacientes. El objetivo es mejorar los tratamientos existentes y poder desarrollar nuevos fármacos más eficaces.
Todos los tratamientos que están ahora disponibles para los pacientes han pasado por ensayos clínicos para determinar su eficiencia y seguridad. Desde la década de los 70, miles de pacientes han contribuido, al participar de los ensayos, a mejorar los tratamientos que hemos ofrecido a nuestros/as pacientes.
Los ensayos clínicos están diseñados para ayudarnos a aprender más sobre los tratamientos, tanto sus efectos positivos, como el control de la enfermedad y conseguir una mayor supervivencia; como los negativos, conocer las toxicidades y su perfil de seguridad.
Cada vez más caracterizamos mejor molecularmente a las pacientes, lo que nos permite ser más precisos y poder seleccionar mejor a que grupo de pacientes puede beneficiar el tratamiento según sus características biológicas. Esto permite diseñar ensayos clínicos con menor número de pacientes y más similares entre ellas y así poder conocer más rápido los potenciales beneficios del fármaco.
Antes de probar nuevos tratamientos farmacológicos en ensayos clínicos con pacientes, deben evaluarse muy cuidadosamente en el laboratorio. Los nuevos avances tecnológicos nos permiten testar los fármacos en el laboratorio y si los resultados son prometedores permitir una rápida traslación mediante el diseño de ensayos clínicos.
Investigación bio-farmacéutica y proceso de desarrollo:
Figura 1: Diagrama temporal de creación y salida a mercado de un fármaco en EEUU
Para conseguir un nuevo tratamiento se parte de 15.000-20.000 compuestos, que aparecen en la investigación básica en el laboratorio. Hablamos del estudio de moléculas a nivel tridimensional, de la forma que debe tener para unirse a su “diana” para transformarla, degradarla o inactivarla, en definitiva, para crear un fármaco que pueda interactuar con una alteración molecular que tenga la enfermedad.
De los cientos de miles de moléculas que se investigan, solo unos 500 compuestos pasan a la fase pre-clínica, porque pueden unirse a la diana buscada y transformarla. Estos compuestos se comprueban en laboratorio primero a nivel celular y luego en modelos mas complejos, en animales, donde se implantan los tumores y se puede observar su eficacia (como actúa ante el tumor) y se puede incluso empezar a ver efectos secundarios.
Solo unos 10 compuestos de la fase pre-clínica pasarán a la fase clínica, que es la primera vez que se probarán en personas. De estos 10 compuestos solo 1 superará los ensayos clínicos dando buenos resultados y recibirá la aprobación de la agencia regulatoria correspondiente para poder ser utilizado por las pacientes.
Cuando un fármaco es aprobado, pasa a la denominada fase IV donde continuará siendo observado, y si se descubre algún efecto no deseado se podría retirar del mercado.
Fases de los ensayos clínicos
Figura 2: Fases de los estudios clínicos
FASE I – Evaluación de la seguridad. Es la primera ocasión que el fármaco toma contacto con personas. Son ensayos de poco volumen de 20-100 personas, dónde se evalúa sobretodo la seguridad y los perfiles de toxicidad. Se inicia con dosis pequeñas y se van aumentando conforme se ve la tolerancia. La primera dosis no es arbitraria, se calcula con un modelo matemático de lo que sucede en el laboratorio. Cuando se tiene la dosis identificada (segura, que no produzca efectos secundarios graves o no controlables) se pasa a la siguiente fase.
FASE II – Evaluación de la efectividad de la dosis determinada en la fase anterior. En los ensayos clínicos de esta fase participan entre 50 y 300 pacientes
Fase III – Confirmación de los hallazgos. Los ensayos son más grandes, entre cientos y miles de pacientes, y se valora el nuevo fármaco frente a la mejor opción terapéutica disponible (el tratamiento estándar). Suele haber dos grupos de pacientes con las mismas características clínica y del tumor, uno con el fármaco experimental y otro con el estándar. Si el experimental es mejor que el tratamiento habitual se pasa a la siguiente fase.
Fase IV – Evaluación post comercial. Una vez aprobado y comercializado el fármaco esta continuamente bajo evaluación. Se puede y se debe informar de efectos secundarios importantes no descritos que aparecen durante la administración asistencial del fármaco.
¿Participar en un ensayo clínico o recibir un tratamiento estándar?
Las pacientes deben considerar participar en un ensayo clínico si hay posibilidades de beneficiarse de un nuevo tratamiento ya que brindan una oportunidad para recibir tratamientos nuevos y experimentales que aún no están disponibles. Aunque según la historia clínica de la paciente y la etapa de desarrollo de la enfermedad puede ser más indicado el tratamiento estándar. Es el oncólogo/a de la paciente el más indicado para aconsejar a la/el paciente.
Además, participar en un ensayo clínico permite contribuir a la investigación y ayudar a otras/os pacientes.
El diseño de un ensayo clínico
El ensayo clínico está diseñado para responder a preguntas sobre un tratamiento. El diseño se especifica en un protocolo, que detalla todos los aspectos del ensayo, para garantizar la seguridad del paciente y lograr resultados fiables y de alta calidad. Incluye objetivo principal, objetivos secundarios, tipo de pacientes a las/los que va dirigido (características biológicas del tumor, características clínicas de la paciente, etc.), tipo de análisis estadístico que se hará, número de pacientes necesarias/os para observar el efecto (respuesta a la pregunta), pruebas de evaluación y su frecuencia. Todo esto es para proteger a la paciente. Hay que proteger a la paciente por encima del fármaco.
Hay diversos tipos de diseño, los más habituales comparan dos grupos de pacientes homogéneos (en cáncer siempre los dos grupos reciben tratamiento activo contra la enfermedad) y se compara el fármaco experimental contra el tratamiento habitual (grupo control), asignando de forma aleatoria las pacientes a los grupos. En algunas ocasiones tanto las pacientes como los médicos desconocen si llevan el tratamiento nuevo, este tipo de ensayos se llaman estudios “doble ciego”. Las pacientes de los dos grupos siguen el mismo protocolo (ver ejemplos en el vídeo).
El avance en el conocimiento de la biología y las alteraciones moleculares de los tumores ha permitido ser más precisos en la selección de pacientes que se pueden beneficiar de un nuevo tratamiento. Por ejemplo, en cáncer de pulmón donde antes se “veían” solo dos subtipos de cáncer, ahora se pueden diferenciar molecularmente más y cada subtipo se puede beneficiar de un tratamiento concreto. En cáncer de mama se ha pasado de tratar a todas las pacientes por igual a poder identificar diferentes subtipos (Luminal A, Luminal B, HER2+y Triple Negativo), por lo que hay que hacer ensayos clínicos para cada subtipo.
Este avance de conocimiento molecular ha permitido nuevos tipos de ensayos:
- Ensayos clínicos tipo Basket: en el que participan pacientes con diferentes tipos de cánceres (pulmón, colon, mama, etc.), pero que tienen una misma alteración molecular. Estos ensayos tienen ventajas e inconvenientes. En SOLTI se está desarrollando de este tipo ACROPOLI para pacientes con alteraciones de PD1, que se beneficiarán de la inmunoterapia.
- Ensayos clínicos tipo Umbrella: en este caso se realiza con pacientes con una misma enfermedad (por ejemplo, cáncer de mama). Se les un screening de las dianas moleculares y reciben un fármaco según la alteración que se haya encontrado.
- Ensayos clínicos tipo Window of Oportunity (WOO): Estos estudios aprovechan una ventana de oportunidad para probar un fármaco antes de recibir su tratamiento standard. Por ejemplo, recibir un tratamiento durante unos días antes de la cirugía programada o de recibir su tratamiento previsto. En este tipo de estudios se precisa tener muestras del tumor antes y después del fármaco para poder estudiar los cambios que se han inducido en la enfermedad. En Solti tenemos, por ejemplo, el TOT-HER3 TOT-HER3 que ha dado muy buenos resultados.
Los ensayos clínicos son una opción más en la estrategia terapéutica de las pacientes. Cada vez que se plantea un tratamiento se debería tener en cuenta que tratamientos aprobados y que ensayos clínicos hay disponibles y valorar que puede ser mejor para la paciente. Las pacientes solo deben participar en ellos después de entender los posibles beneficios y efectos adversos. Toda la información sobre el ensayo clínico se facilita también en el consentimiento informado que deberán firmar tanto la paciente como el investigador para poder participar en el estudio.
Ensayos clínicos y ética
Los principios éticos y los códigos legales que rigen la práctica médica también se aplican a los tratamientos administrados en los ensayos clínicos. Además, están bajo directrices específicas y legislación internacional. Antes de empezar un ensayo este debe contar con la aprobación de un comité de ética y el de otras autoridades competentes. Todos se someten a un estricto control de calidad. Los resultados deben hacerse públicos en conferencias y revistas científicas y notificarse a las autoridades competentes. La identidad de la paciente se mantiene en el anonimato.
El desarrollo de los ensayos clínicos: la experiencia del paciente y otros roles profesionales
Además de la funcionalidad y características de los ensayos clínicos hay que destacar la experiencia del paciente y la complejidad del soporte a estos ensayos, lo que propicia la presencia de muchos profesionales “entre bastidores”, que facilitan que los estudios se realicen de forma correcta. El camino que seguirá una paciente tras, por ejemplo, el diagnóstico de una recaída y que su oncólogo/a considere que se pude beneficiar de participar en un ensayo clínico serán:
- Propuesta
- Revisión de criterios del ensayo clínico
- Información al paciente
- Consentimiento informado
- Visita de screening
- Criterios de inclusión
- Criterios de exclusión
- Hospital de día /Unidad de Ensayos Clínicos
- Tratamientos sucesivos y controles
- Data entry -> análisis para resultados
Desde que la paciente hace la visita de screening (5) y durante el ensayo (6), (7) y (8) hay profesionales que garantizan que todo se realice conforme el protocolo, de forma segura y veraz. Son el coordinador del estudio, que garantiza el cumplimento de la planificación, las pruebas y la logística asociada; y los llamados “data entry” que rellenan los datos del ensayo a partir de los resultados obtenidos de la Historia clínica del paciente.
Al finalizar un ensayo clínico se analizan y presentan los resultados de los mismos de forma pública en congresos y en revistas científicas. Todo esto es posible gracias a la colaboración de las pacientes y de sus familias.
Juan Miguel Cejalvo
Montserrat Muñoz
Referencias:
Ponencias impartidas por el Dr. Juan Manuel Cejalvo y la Dra. Montse Muñoz en el Taller de Formación para Pacientes con cáncer de mama del 20 de junio de 2023. Ensayos clínicos.