Cáncer de mama triple negativo: avances y desafíos en el tratamiento

Solti triple neg

El manejo del cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa un desafío, ya que es uno de los subtipos más agresivos y difíciles de tratar. A diferencia de otros tipos de cáncer de mama, el CMTN no expresa los receptores de estrógeno ni progesterona, ni la proteína HER2, lo que lo priva de algunas dianas terapéuticas clave para el tratamiento hormonal o anti-HER2. Esto había limitado las opciones de tratamiento a enfoques menos específicos, como la quimioterapia, complicando su manejo. Sin embargo, en los últimos años se han logrado avances importantes con la introducción de la inmunoterapia y terapias dirigidas, lo que está transformando el panorama terapéutico de este subtipo de cáncer.

¿Cómo es el cáncer de mama triple negativo?

El CMTN representa entre el 15% y el 20% de todos los cánceres de mama diagnosticados y suele estar asociado a mujeres jóvenes, menores de 50 años y con frecuencia a mutaciones genéticas como BRCA1 y BRCA2. Se caracteriza por tener un pronóstico menos favorable que otros subtipos, con un comportamiento clínico más agresivo y con mayor probabilidad de recurrencia y de desarrollar metástasis. En caso de metástasis, esta suele afectar a órganos como los pulmones, el hígado y el cerebro.

Características del cáncer de mama triple negativo hereditario

Una de las características destacadas del CMTN es su estrecha relación con el cáncer de mama hereditario, especialmente en aquellas pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Las mujeres con mutaciones BRCA1, en particular, tienen un mayor riesgo de desarrollar el subtipo triple negativo antes de los 50 años. Esta asociación ha llevado a que el estudio genético sea parte fundamental del manejo preventivo y terapéutico en estas pacientes. De hecho, el consejo genético y las pruebas para detectar estas mutaciones son esenciales para identificar a las mujeres que tienen un riesgo elevado de desarrollar CMTN. En muchas de estas pacientes, los profesionales pueden considerar la posibilidad de realizar mastectomías preventivas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Además, las portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 suelen ser candidatas a tratamientos específicos, como los inhibidores de PARP [a].

Tratamientos convencionales y evolución hacia terapias más avanzadas

Durante años, el tratamiento estándar para el CMTN ha sido la quimioterapia. A diferencia de otros subtipos de cáncer de mama que pueden beneficiarse de terapias dirigidas a receptores hormonales o HER2, el CMTN carece de estas características, lo que limita las opciones terapéuticas a regímenes de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos.

El uso de quimioterapia ha demostrado ser efectivo en algunos casos, especialmente cuando se emplea en combinación con agentes como el carboplatino, que ha mostrado resultados positivos en pacientes con mutaciones BRCA. Los estudios han demostrado que el carboplatino puede mejorar las tasas de respuesta, particularmente en pacientes cuyos tumores presentan defectos en la reparación del ADN, como ocurre en aquellos con mutaciones BRCA1/2.

Sin embargo, a pesar de su eficacia, la quimioterapia sigue siendo un tratamiento que conlleva una toxicidad significativa y, en muchos casos, las pacientes no responden o desarrollan resistencia. Esto ha impulsado la búsqueda de alternativas más específicas, eficaces y menos tóxicas.

La inmunoterapia como opción para pacientes con CMTN avanzado

La inmunoterapia ha emergido como una de las terapias más prometedoras para el CMTN, especialmente en pacientes con enfermedad metastásica. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios [b], como pembrolizumab y atezolizumab, se han convertido en opciones clave para el tratamiento de este subtipo, ya que actúan liberando el freno que las células tumorales ponen sobre el sistema inmunológico, permitiendo que las defensas del cuerpo ataquen el cáncer.

Uno de los estudios más importantes en este campo ha sido el ensayo IMpassion130, en el que se evaluó la combinación de atezolizumab con nab-paclitaxel en pacientes con CMTN metastásico. Los resultados de este ensayo mostraron una mejora significativa en la supervivencia global (25,4 meses) y en la supervivencia libre de progresión (7,5 meses) en pacientes con tumores PD-L1 positivos [c]. Este estudio fue pionero al demostrar que la inmunoterapia puede ser efectiva en el CMTN y ha llevado a la aprobación de esta combinación en varios países para el tratamiento de pacientes seleccionadas.

Por su parte, el ensayo KEYNOTE-355 evaluó el uso de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con CMTN metastásico, y también mostró beneficios en términos de supervivencia global (23 meses) en aquellas pacientes que expresaban PD-L1 .

Estos estudios marcan un cambio en la forma de tratar el CMTN, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada.

Los conjugados de anticuerpo y fármaco, una nueva esperanza para el CMTN

Otra de las áreas más innovadoras en el tratamiento del CMTN es el uso de conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC). Estos tratamientos combinan un anticuerpo monoclonal [d] dirigido a un antígeno [e] específico en las células tumorales con un agente quimioterápico. Esta combinación permite que el fármaco se dirija de manera más precisa a las células cancerosas, minimizando los efectos adversos en los tejidos sanos.

Sacituzumab govitecán es uno de los ADC que ha demostrado mayor eficacia en pacientes con CMTN avanzado. En el ensayo clínico ASCENT, sacituzumab govitecán mostró una mejora significativa en la supervivencia global (12,1 meses) y la supervivencia libre de progresión (5,6 meses) en comparación con otros agentes quimioterápicos convencionales. Este fármaco se ha convertido en una opción clave para las pacientes con CMTN metastásico que han progresado tras múltiples líneas de tratamiento.

Además de sacituzumab, otros ADC están en fase de investigación, como datopotamab deruxtecan, que ha mostrado resultados prometedores en estudios clínicos iniciales. Este tratamiento, al igual que sacituzumab, combina un inhibidor de topoisomerasa con un anticuerpo dirigido contra el antígeno TROP-2, que se expresa en un alto porcentaje de tumores de CMTN.

Manejo quirúrgico y radioterapia en el CMTN

El manejo quirúrgico sigue siendo esencial en el tratamiento del CMTN en estadios tempranos. En pacientes con tumores localizados, la cirugía conservadora de mama, acompañada de radioterapia adyuvante, es una opción segura y efectiva. Los estudios han demostrado que la cirugía conservadora no aumenta el riesgo de recurrencias en la zona, en comparación con la mastectomía, siempre que se acompañe de un seguimiento adecuado y radioterapia.

En casos de mutaciones BRCA1/2, o cuando el riesgo de recurrencia es elevado, se recomienda considerar la mastectomía bilateral profiláctica. Esta intervención puede reducir el riesgo de un segundo tumor primario y se ha demostrado que mejora los resultados en pacientes con alto riesgo.

En cuanto al tratamiento de las metástasis cerebrales, una complicación frecuente en el CMTN avanzado, la radiocirugía estereotáctica [f] ha demostrado ser un enfoque terapéutico altamente efectivo. Este tratamiento permite controlar las metástasis cerebrales con precisión y con menor toxicidad que la radioterapia holocraneal [g], mejorando la calidad de vida de las pacientes.

Identificación de biomarcadores y su impacto en el tratamiento personalizado

Uno de los avances más importantes en el tratamiento del CMTN ha sido la identificación de biomarcadores [h] que permiten personalizar los tratamientos. Los linfocitos infiltrantes tumorales (TILs de sus siglas en inglés) se han destacado como un biomarcador clave para predecir la respuesta a la inmunoterapia. Los estudios han demostrado que las pacientes con altos niveles de TILs [i] en sus tumores tienen una mayor probabilidad de responder positivamente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Otro biomarcador relevante es la carga mutacional tumoral (TMB). Tumores con una alta carga mutacional tienen más probabilidades de ser reconocidos y atacados por el sistema inmunológico, lo que mejora la eficacia de los tratamientos inmunológicos. La integración de estos biomarcadores en las decisiones terapéuticas permite optimizar los tratamientos y mejorar los resultados para las pacientes.

Inhibidores de PARP en pacientes con mutaciones BRCA1/2

Para las pacientes con mutaciones BRCA1/2, los inhibidores de PARP han surgido como una nueva opción de tratamiento. Estos fármacos actúan bloqueando la reparación del ADN en las células cancerosas, lo que las hace más vulnerables a los daños provocados por la quimioterapia. Los ensayos clínicos que evalúan inhibidores de PARP como olaparib y talazoparib han mostrado mejoras en la supervivencia libre de progresión en pacientes con CMTN metastásico y mutaciones BRCA.

Participación en ensayos clínicos y desarrollo de nuevas terapias

Los ensayos clínicos siguen siendo una oportunidad esencial para avanzar en el tratamiento del CMTN. En estos estudios, las pacientes pueden acceder a terapias innovadoras que aún no están disponibles de manera generalizada. Ensayos como TROPION-05 (NCT06103864), que investiga la combinación de datopotamab deruxtecan con durvalumab en pacientes con CMTN metastásico, son ejemplos de los estudios que están explorando nuevas combinaciones de terapias para mejorar la supervivencia y la calidad de vida.

Además, otros ensayos están investigando la secuenciación de tratamientos, como la combinación de ADC con inmunoterapia, para optimizar los resultados y reducir los efectos adversos. La participación en estos estudios es fundamental para el avance de la ciencia en el tratamiento del CMTN y permite a las pacientes beneficiarse de los últimos avances en el campo.

Conclusión

El cáncer de mama triple negativo sigue siendo uno de los subtipos más desafiantes de esta enfermedad debido a su agresividad y a la falta de dianas terapéuticas. pero los avances recientes en inmunoterapia, terapias dirigidas como los ADCs, y la identificación de biomarcadores están cambiando el panorama del tratamiento. La combinación de estos enfoques ha demostrado mejorar las tasas de supervivencia y calidad de vida de las pacientes con CMTN y se espera que en los próximos años se desarrollen aún más opciones terapéuticas personalizadas.

La investigación clínica sigue siendo clave para el desarrollo de nuevas terapias y para identificar estrategias que permitan mejorar los resultados en este grupo de pacientes. Con los avances en curso, el futuro del tratamiento del CMTN es cada vez más prometedor y las pacientes pueden esperar mejoras significativas en sus perspectivas de tratamiento a largo plazo.

Colaboración con SOLTI

[a] Inhibidores de PARP: Los PARP son proteínas que ayudan a las células a reparar daños en su ADN, permitiéndoles dividirse y multiplicarse. Los medicamentos conocidos como "inhibidores de PARP" buscan bloquear esta función en las células cancerosas, dificultando que se reparen y frenando su crecimiento y propagación.

[b] Inhibidores de puntos de control inmunitarios: Normalmente, el sistema inmunitario tiene "puntos de control" que evitan que ataque las células normales del cuerpo; sin embargo, algunos cánceres utilizan estos puntos de control para esconderse y evitar ser atacados. Fármacos como pembrolizumab y atezolizumab bloquean estos puntos de control, permitiendo que el sistema inmunitario identifique y destruya las células cancerosas con mayor eficacia.

[c] Tumores PD-L1 positivos: son aquellos en los que las células cancerosas presentan una alta expresión de la proteína PD-L1 en su superficie. PD-L1 es una proteína que interactúa con el receptor PD-1 en las células inmunitarias, especialmente en los linfocitos T, para enviar una señal de "freno" al sistema inmunitario. Esto permite que las células cancerosas evadan la detección y destrucción por parte del sistema inmunitario.

[d] Anticuerpo monoclonal: son proteínas diseñadas en laboratorio para funcionar como anticuerpos naturales, pero están especialmente creados para reconocer y atacar células específicas, como las células cancerosas. Cada anticuerpo monoclonal está programado para dirigirse a una molécula específica en la superficie de las células objetivo, como un receptor o una proteína. Una vez que se une a su objetivo, el anticuerpo monoclonal puede marcar la célula para que el sistema inmunitario la destruya, bloquear señales de crecimiento que la célula necesita, o incluso llevar medicamentos directamente a la célula enferma.

[e] Antígeno: Un antígeno es cualquier sustancia que puede ser reconocida por el sistema inmunitario como "extraña" o "no propia", lo que desencadena una respuesta inmunitaria.

[f] Radiocirugía estereotáctica: La radiocirugía estereotáctica es un tipo de tratamiento no invasivo que utiliza radiación de alta precisión para destruir células anormales, como las células tumorales, sin necesidad de realizar una cirugía abierta. A pesar de llamarse "cirugía," este procedimiento no implica incisiones; en su lugar, se emplean haces de radiación altamente concentrados dirigidos al área específica de tratamiento.

[g] Radioterapia holocraneal: es un tipo de tratamiento de radiación que se aplica a todo el cerebro. Su objetivo es destruir células cancerosas que pueden estar presentes en diversas áreas del cerebro.

[h] Biomarcadores: Un biomarcador es una característica medible que indica algún proceso biológico, condición o enfermedad en el organismo. Por ejemplo, en el cáncer, los biomarcadores específicos pueden ayudar a identificar el tipo de tumor, su agresividad y cómo podría responder a ciertos tratamientos.

[i] Linfocitos infiltrantes tumorales TILs: son células del sistema inmunitario, específicamente linfocitos T, que se encuentran dentro del tejido tumoral, lo que indica que el sistema inmunitario está reconociendo el tumor como una amenaza. La presencia de TILs en un tumor es, en muchos casos, un buen indicador pronóstico, ya que sugiere que el sistema inmunitario está intentando combatir el cáncer. Además, los TILs también se están estudiando en inmunoterapia como una opción de tratamiento: se extraen del tumor, se multiplican en el laboratorio y luego se reintroducen en el paciente para reforzar la respuesta inmunitaria contra el cáncer.